ADAM : Un système d’aide à la décision clinique pour uniformiser la gestion de la phase de traitement d’entretien de la leucémie lymphoblastique aiguë

Le but de l’initiative ADAM est d’optimiser et de normaliser le traitement pendant la phase de maintien du traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). Au cours de cette phase, les praticiens doivent modifier périodiquement les doses de médicaments tout au long des 96 semaines (~2 ans) de traitement afin de s’assurer que les patients reçoivent les doses les plus élevées tolérées des antimétabolites anticancéreux que sont la 6-mercaptopurine et le méthotrexate. Nos résultats indiquent que les praticiens ne respectent pas bien les règles de modification des doses pendant le maintien de la LLA. Il a été démontré qu’un traitement médicamenteux sous-optimal pendant la maintien de la LLA augmentait le risque de rechute de la LLA. Nos observations mettent en évidence trois facteurs clés d’un traitement sous-optimal pendant la phase de maintien de la LLA : (a) l’accès limité aux dossiers longitudinaux de l’historique des numérations sanguines et des doses de médicaments nécessaires pour les décisions de modification de la dose chez les patients (b) l’expérience insuffisante et variable des praticiens en matière de décisions de modification de la dose de médicaments pendant la phase de maintien de la LLA (c) la fréquence inadéquate de la supervision pendant la phase de maintien de la LLA, étant donné que le suivi pendant cette phase nécessite des visites ambulatoires dans les centres de traitement au moins une fois toutes les deux semaines pour les contrôles de la numération sanguine et les prescriptions de conseils sur la dose. Un système automatisé de conseils sur les doses (ADAM), accessible sur le web, pourrait remédier à ces trois limitations en permettant la saisie systématique des données relatives à la numération sanguine et aux doses de médicaments pendant cette phase de traitement, en aidant les praticiens à prendre des décisions opportunes et appropriées en matière de modification des doses pour chaque patient et en favorisant la supervision clinique à distance pendant la phase de maintien du traitement. En garantissant un traitement médicamenteux optimal et en permettant une supervision plus rigoureuse de la phase de maintien de la LLA grâce à la télésurveillance, l’initiative ADAM a le potentiel de normaliser le traitement pendant la phase de maintien de la LLA dans tous les centres de traitement, ce qui se traduit directement par une amélioration des taux de guérison de la LLA.

(Les schémas cités dans la critique ci-dessous sont téléchargés dans la section Galerie photo de l’onglet Médias)

A ssisted Dose A dvicein ALL M aintenance (ADAM)

Partisans

1. Tata Medical Center (TMC) est un hôpital spécialisé dans les soins tertiaires contre le cancer, à but non lucratif, situé à Kolkata. Le Tata Translational Cancer Research Center (TTCRC) est une institution de recherche intégrée au TMC. La mission du TTCRC est de s’attaquer aux inégalités dans le soin des cancers pour les patients en Inde. Les stratégies comprennent l’utilisation de technologies à haut débit, des modèles de laboratoire novateurs, de systèmes d’informations intégrés, de partenariats collaboratifs et de réseaux en étoile afin de fournir des soins équitables et d’améliorer les résultats de la lutte contre le cancer.
2. Tata Consultancy Services (TCS) est une multinationale indienne qui fournit des services et des solutions dans les domaines des technologies de l’information et de la gestion, de l’analyse avancée et du développement commercial. TCS fait partie du groupe d’entreprises Tata.
3. TTCRC et TCS ont établi un partenariat de recherche en 2016 pour faire progresser l’objectif de lutte contre les inégalités en matière de soins aux personnes atteintes d’un cancer . Ces programmes se concentraient à la base sur un seul cancer, la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA).

Origine et contexte de l’initiative

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), un cancer des globules blancs, est le cancer le plus courant chez les enfants. On estime à environ 15 000, le nombre d’enfants (âgés de 1 à 18 ans) chez qui une LLA est diagnostiquée chaque année en Inde, ce qui représente 25% de l’ensemble des cancers pédiatriques. Dans les pays à revenu élevé, les taux de guérison approchent les 90%. Les taux de guérison sont plus faibles (65-70%) en Inde et dans les autres pays à revenu moyen inférieur (PRFM). Le traitement est le facteur le plus déterminant de l’issue de la maladie. La disponibilité limitée des traitements contemporains explique les résultats médiocres de la LLA dans les pays à revenu moyen inférieur.

Traitement de la LLA : Phase de traitement intensif

Le traitement de la LLA s’étend de 2,5 à 3 ans. Les patients reçoivent une phase de traitement intensif (6 à 8 mois) suivie par la poursuite ou une phase de maintien du traitement pendant 24 mois. La phase de traitement intensif implique l’utilisation de médicaments développées dans les années 60-70 qui sont disponibles en grande quantité à des prix abordables. Le traitement en phase intensive est adapté au risque prévu de rechute de la LLA (« stratification du risque ») ( Schéma 1.1-1.3 ). Les patients pour lesquels le risque de rechute est le plus élevé reçoivent des médicaments supplémentaires, des doses supplémentaires de médicaments et des doses plus élevées de médicaments. A l’inverse, les patients pour lesquels le risque de rechute est le plus faible reçoivent moins de médicaments et moins de doses. Le risque de stratification de la LLA est basé sur des fonctions cliniques, la génétique des tumeurs et la réponse au traitement ( Schéma 2.1-2.3  ). La phase intensive nécessite une supervision attentive et des visites fréquentes à l’hôpital pour le traitement.

Normalisation de la phase de traitement intensif de la LLA en Inde

Le groupe d’étude de l’Indian Collaborative Childhood Leukaemia (ICiCLe) a été formé en 2013 pour améliorer les résultats de LLA chez les enfants en Inde. Le groupe implique cinq centres majeurs de traitement de cancérologie pédiatrique (Delhi, Chandigarh, Mumbai, Chennai, Kolkata) se trouvant dans les quatre zones géographiques du pays. Le groupe a développé un protocole de traitement (« ICiCLe-ALL-14 ») pour une prise en charge contemporaine, stratifiée en fonction des risques, des patients atteints d’une LLA récemment diagnostiquée. L’unité de recherche clinique du TTCRC a conçu et coordonné l’étude clinique multicentrique et a analysé les résultats de l’étude. Le TCS a développé le système de données de l’étude basé sur le web pour la saisie des données à distance, la randomisation des patients, les notifications de l’étude et les aides à la décision (inscription des patients, stratification des risques). L’étude ICiCLe-ALL-14 (Registre des essais cliniques – Inde CTRI/2015/12/006434) [1] , le premier essai clinique randomisé sur le cancer pédiatrique en Inde, a confirmé la capacité des centres de traitement indiens à participer à des essais cliniques multicentriques et à enregistrer des données de qualité supérieure. Au cours de l’étude (phase pré-test, 2013-2017 ; essai randomisé, 2017-2022 ; cumulatif, ~5000 patients), la standardisation du traitement par la pratique collaborative et la stratification des risques contemporains a réduit de moitié les décès liés au traitement (de 15-20% avant l’ICiCLe-ALL-14 à 8% dans l’essai randomisé) et a amélioré les taux de survie de manière significative (de ~65% avant l’ICiCLe-ALL-14 à ~72% dans la cohorte de l’essai à une médiane de 3 ans). Cette stratégie est très rentable selon les directives WHO-CHOICE [2] .

Traitement de la LLA : phase de maintien du traitement

Durant les deux ans de la phase de maintien du traitement (MT) des patients LLA, les patients se voient prescrire des antimétabolites oraux, la 6-mercaptopurine (6MP) quotidienne et le méthotrexate (MTX) hebdomadaire, à prendre à la maison. Ces médicaments sont utilisés en association. Pour s’assurer que les patients reçoivent les bonnes doses de 6MP et de MTX pendant la MT, les doses sont augmentées en série (« traitement jusqu’à la tolérance ») jusqu’à ce qu’aucune augmentation de dose ne soit possible en raison d’effets secondaires liés au médicament (« limite de tolérance »). Cette limite de tolérance change d’un patient à l’autre à cause des facteurs liés à l’hôte qui influencent le métabolisme des médicaments et la fonction de la moelle osseuse. Le traitement de tolérance exige que les patients se rendent fréquemment dans les centres de traitement du cancer (au moins une fois toutes les deux semaines) pour des analyses de sang et la prescription de doses (Schéma 3.1-3.2).

Améliorations des résultats LLA en normalisant la phase de maintien du traitement

La phase MT nécessite une augmentation régulière de la dose de médicaments oraux tout au long des deux années de traitement. Le fait de ne pas traiter les patients jusqu’à ce qu’ils atteignent la tolérance au cours de la MT augmente le risque de rechute de la LLA [3]. Dans une cohorte de 210 patients atteints de LLA pédiatrique traités dans notre centre (diagnostiqués entre 2013-2017), les doses de médicaments n’ont pas été augmentées chez 40% des patients, tandis que chez les 60% restants, les doses ont été augmentées tardivement (à une médiane de 18 mois) au cours du traitement. Les doses de médicaments ont été fréquemment réduites (85% des décisions de réduction de la dose) ou arrêtées (36% des décisions d’arrêt de la dose), même si les valeurs de la numération sanguine ne soutenaient pas ces décisions de dose. Nous avons par la suite introduit des mesures (2018-) pour la saisie électronique des données longitudinales requises pour les décisions de dosage dans la maintenance de la LLA et renforcé la supervision de la phase de traitement d’entretien pour assurer le respect des recommandations du protocole pour les augmentations de doses de médicaments en temps opportun. L’analyse de l’impact de ces mesures chez 253 patients a montré que les doses moyennes pondérées de médicaments ont été prescrites plus près des doses recommandées par le protocole : 93% et 95% pour le 6MP et le MTX respectivement, contre 82% et 81% pour le 6MP et le MTX respectivement dans une cohorte antérieure (2013-2017, 163 patients). De manière significative, l’augmentation des doses de médicaments avec ces mesures ne s’est pas accompagnée d’une augmentation de la toxicité liée aux médicaments (Schéma 4.1-4.2). Ces observations indiquent que la normalisation de la maintenance de la LLA est faisable. Cette normalisation nécessite l’accès à des dossiers cliniques longitudinaux et le respect des recommandations du protocole pour l’ajustement des doses de médicaments afin d’assurer un traitement jusqu’à la tolérance.

Mise au point d’un système de conseil en matière de dosage assisté pour normaliser le traitement d’entretien de la LLA

Deux facteurs semblent contribuer à un dosage sous-optimal des médicaments pendant l’entretien de la LLA : (a) l’accès limité aux données longitudinales de la numération sanguine et des doses de médicaments lors de la prise de décision concernant les doses et (b) le manque d’expérience des médecins et, par conséquent, la difficulté d’augmenter les doses de médicaments en série. Un système automatisé de conseils sur les doses dans le cadre du maintien de la LLA (ADAM) a le potentiel de remédier à ces limitations [4] . Le système permet de saisir les données longitudinales nécessaires à l’ajustement des doses de médicaments pour chaque patient et utilise des règles intégrées pour l’ajustement des doses de médicaments afin d’aider les médecins, quel que soit leur niveau d’expérience, à donner des conseils en matière de dosage pendant la période de maintien de la LLA. Mis en œuvre sous la forme d’un système basé sur le web, l’ADAM permet la prescription à distance, ce qui évite aux patients de devoir se rendre fréquemment dans des centres de traitement pour obtenir des conseils en matière de dosage.

Logique et objectifs

Logique

L’expérience de l’essai clinique ICiCLe-ALL-14 indique que la normalisation du traitement de la LLA conformément aux pratiques internationales contemporaines améliore les résultats de la LLA. Une normalisation supplémentaire du traitement pendant la phase de maintien de la LLA devrait faire progresser les taux de guérison de la LLA en Inde (Schéma 5). Un élément important de la normalisation du traitement pendant le maintien de la LLA est l’utilisation des doses les plus élevées tolérées de médicaments anticancéreux oraux. Cela nécessite une augmentation en série des doses de médicaments au cours du traitement de maintien de la LLA jusqu’à la limite de la tolérance. Nos observations indiquent que ce principe d’augmentation de la dose est peu appliqué en clinique, ce qui s’explique par la disponibilité limitée des données cliniques longitudinales nécessaires à la prise de décision concernant la dose de médicament, ainsi que par le manque d’expérience des médecins. (Schéma 6.1-6.3)

1. Objectif 1
   Concevoir, développer et tester un système d’aide à la décision pour l’ajustement de la dose dans le cadre du maintien de la LLA (ADAM) [septembre 2022 – mars 2023]

1. Objectif 2
   Évaluer systématiquement les performances de l’ADAM en termes de précision des prévisions d’ajustement de la dose, de discordance avec les prescriptions de dose des médecins et les raisons de la discordance des conseils de dose, et de facilité d’utilisation [avril – septembre 2023]

1. Objectif 3
   Présenter et évaluer les améliorations apportées à l’ADAM sur la base des résultats de l’objectif 2 [octobre – décembre 2023]. La prescription électronique sera introduite en intégrant le système en toute sécurité aux dossiers médicaux électroniques de l’hôpital.

1. Objectif 4
   Mise en œuvre d’un système autonome d’aide à la décision en matière de conseils sur les doses dans le cadre du maintien de la LLA au Tata Medical Center Kolkata. Poursuivre l’audit de performance [janvier 2024].

Conception du système de conseil en matière de dosage assisté dans le maintien de la LLA (ADAM)

L’ADAM utilise le langage de programmation Python Django pour développer des modules d’aide à la décision, qui s’appuient sur une base de données PostgresSQL (Schémas 7.1-7.6 [ Schémas 7A-7B ]). Il utilise également plusieurs modules python pour les tracés graphiques. Après la connexion, l’interface utilisateur clinique comprend des onglets permettant d’entrer la date de prescription et les numérations sanguines pour chaque visite de patient ; une fonctionnalité permettant de télécharger les données historiques du patient pour les patients déjà en traitement de maintien ; d’afficher les informations de la dernière date de prescription (numérations sanguines et doses de médicaments) et de mettre en évidence (le cas échéant) les doses de médicaments les plus élevées tolérées ; des options permettant de fournir aux médecins des informations sur les numérations sanguines et les doses de médicaments en série en affichant les informations à la fois sous forme de tableaux et de graphiques linéaires longitudinaux ; et un bouton qui, lorsqu’on clique dessus, engage le module d’aide à la décision pour recommander des doses de médicaments et la distribution de la dose de médicament recommandée au cours d’une semaine.

Le module d’aide à la décision intègre des règles prédéfinies pour l’ajustement des doses de médicaments, y compris les décisions de commencer le traitement médicamenteux, de poursuivre le traitement aux doses précédentes, d’interrompre le traitement médicamenteux (soit en réduisant les doses de médicaments, soit en arrêtant le traitement médicamenteux), de reprendre le traitement médicamenteux (soit aux doses précédemment prescrites, soit aux doses précédentes les plus élevées tolérées, soit à des doses différentes de ces deux niveaux de dose) ; et augmenter les doses de médicament (y compris l’ampleur de l’augmentation de la dose). Les doses sont arrondies à la concentration la plus proche du comprimé disponible pour les médicaments oraux. Les utilisateurs cliniques peuvent accepter ou désapprouver les recommandations de doses de médicaments ; une section « commentaire » enregistre la raison du désaccord de l’utilisateur. Un tableau téléchargeable présente les recommandations de doses sérielles de l’ADAM et les décisions cliniques correspondantes.

ADAM : Développement et essai

Les plans de développement de l’ADAM ont débuté en juillet 2021 et le premier prototype a été développé par TCS en janvier 2022. L’interface utilisateur clinique a ensuite été améliorée et le module d’aide à la décision a été mis à jour pour intégrer des règles de dosage plus récentes (février à août 2022). Un test d’acceptation par l’utilisateur en deux étapes est en cours avec la version mise à jour. Au cours de la première étape (septembre à novembre 2022), des scénarios de cas simulés ont été utilisés pour évaluer le module d’aide à la décision. La deuxième phase de test est en cours à la clinique de maintien de la LLA (décembre 2022 – mars 2023) pour évaluer les performances de l’interface utilisateur et du module d’aide à la décision dans un contexte réel. L’ADAM est déployé sur le serveur du TTCRC et n’est actuellement pas relié aux systèmes d’information de l’hôpital. Pour garantir la confidentialité, le système n’utilise que les numéros d’enregistrement des patients à l’hôpital.

Références

1. Das N, Banavali S, Bakhshi S, Trehan A, Radhakrishnan V, Seth R, Arora B, Narula G, Sinha S, Roy P, Gogoi MP, Chatterjee S, Abraham B, Das P, Saha V, Krishnan S. Protocol for ICiCLe-ALL-14 (InPOG-ALL-15-01): a prospective, risk stratified, randomised, multicentre, open label, controlled therapeutic trial for newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia in India. Trials. 2022;23:102
2. Mungle, T, Das N, Pal S, Gogoi MP, Das P, Ghara N, Ghosh D, Arora RS, Bhakta N, Saha V, Krishnan S. Comparative treatment costs of risk‐stratified therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia in India. Cancer Medicine. 2022. https://doi.org/10.1002/cam4.5140
3. Toksvang LN, Lee SHR, Yang JJ, Schmiegelow K. Maintenance therapy for acute lymphoblastic leukemia: basic science and clinical translations. Leukemia. 2022;36:1749-1758
4. Mungle T, Gogoi MP, Mitra S, et al. Developing an automated dose advice program to assist adaptive antimetabolite dose decisions during maintenance therapy in acute lymphoblastic leukaemia. Pediatric Hematology Oncology Journal. 2020; 5:p.S10

La pandémie de Covid-19 a contraint les centres de traitement à mettre en place un suivi à distance du maintien de la LLA, en utilisant les e-mails et des applications récemment créées pour échanger des informations sur les numérations sanguines et des conseils sur les doses de médicaments. Il n’existe actuellement aucun système similaire à l’ADAM conçu pour soutenir et standardiser les décisions d’ajustement de la dose et la pratique dans le cadre du maintien de la LLA. La disponibilité de données cliniques longitudinales pour les décisions d’ajustement de la dose et le module d’aide à la décision de l’ADAM devraient garantir des augmentations itératives et opportunes des doses de médicaments de maintien. Le module d’aide à la décision permettra au personnel clinique plus ou moins expérimenté de prescrire un traitement dans le cadre du maintien de la LLA, y compris aux médecins débutants et aux infirmières praticiennes, comme l’a montré le LISA (Leukemia Intervention Scheduling & Advice), un système d’aide à la décision basé sur le web et dont la preuve de concept a été développée de la même manière pour les décisions relatives aux doses de médicaments dans le cadre du maintien de la LLA au Royaume-Uni (2005) [1]. En tant que système basé sur le web, l’ADAM permettra de doser à distance les médicaments des patients dans le cadre du maintien de la LLA, ce qui réduira la nécessité pour les patients de se rendre dans les centres de traitement pour se faire prescrire des doses. La disponibilité du dosage à distance via l’ADAM encouragera également une supervision et un suivi plus rigoureux de la phase de traitement de maintien de la LLA. L’ADAM peut être disponible en tant que système autonome basé sur le web ou peut être intégré à des bases de données d’essais cliniques multicentriques pour le traitement de la LLA, permettant la normalisation du maintien de la LLA à travers le réseau de centres d’étude.le traitement standardisé dans le maintien de la LAL devrait améliorer les taux de guérison de la LLA. Bien qu’elle ait été mise au point pour optimiser le traitement de maintien de la LLA chez les patients indiens, l’initiative ADAM et ses avantages potentiels sont applicables aux patients atteints de LLA dans le monde entier.

Références

1. Bury J, Hurt C, Roy A, Cheesman L, Bradburn M, Cross S, Fox J, Saha V. LISA: a web-based decision-support system for trial management of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2005;129:746-754